Last Man Down xoay quanh John Wood (Stisen), một người đàn ông đã chọn rời bỏ nền văn minh loài người sau một đại dịch toàn cầu và biến cố vợ anh bị sát hại ngay trước mặt anh bởi một gã bặm trợn. Mang theo tiềm năng chưa khỏi dịch bệnh đang bùng phát, Maria (Kent) đã bị săn đuổi bởi những tên lính đánh thuê hung bạo. Cô chạy trốn và nằm gục trước lán của John. Cô vốn là một người đã thoát khỏi phòng thí nghiệm và những kẻ truy lùng tin rằng máu cô là chìa khóa chữa khỏi dịch bệnh trên toàn thế giới. Mặc dù John không quan tâm tới việc giải cứu thế giới hay bảo vệ cho cô gái lạ, nhưng mọi thứ đều được gạt sang một bên khi anh phát hiện ra kẻ đang theo đuổi Maria không ai khác chính là chỉ huy Stone, người đàn ông đã sát hại vợ anh vài năm trước đó.