Sau trận giao chiến giữa các Titan trong Godzilla: King of the Monsters, thế giới đã vắng bóng các loài vật to lớn trong một vài năm. Ngày nọ. Godzilla bất ngờ xuất hiện và tấn công công ty APEX tại Florida, Mỹ. Nhiều người tỏ ra lo sợ và hoài nghi về việc loài người có thể chung sống hoà bình với các Titan. Lúc đó, Madison Russell (Millie Bobby Brown) cho rằng APEX là nguyên nhân chính dẫn tới sự tức giận của Godzilla. Cô đã liên hệ với Bernie Hayes (Brian Tyree Henry) để tìm hiểu sự thật đằng sau. Để đối đầu với Godzilla, APEX đã thuê tiến sĩ Nathan Lind (Alexander Skarsgard) tới vùng trống bên trong trái đất nhằm tìm kiếm nguồn năng lượng cực đại trong truyền thuyết. Và Lind cho rằng cách duy nhất để tìm được nó là có Kong dẫn đường. Anh chàng khỉ đột đang bị tổ chức Monarch giam tại đảo Đầu Lâu. Nữ tiến sĩ Ilene Andrews (Rebecca Hall), người đang phụ trách dự án dự đoán rằng Godzilla sẽ tìm cách tới so tài nếu Kong được thả tự do. Lind thuyết phục được Andrews rằng Kong là hy vọng cuối cùng của nhân loại để chống lại Godzilla. Sau đó cô đã đồng ý đưa Kong tới Nam Cực, nơi có cánh cổng đi vào lõi Trái Đất. Sau khi Kong xuất hiện, Gozilla đã tìm tới và trận chiến giữa hai quái thú huyền thoại bắt đầu.